近年来有机高价碘试剂因其丰富的反应性、低毒环保、易得稳定等诸多优点,受到合成化学家的广泛关注。除了作为通用的氧化剂之外,有机三价碘试剂更是一类功能强大的官能团转移试剂。南开大学张弛教授课题组自建组以来便一直深耕有机高价碘化学领域,长期致力于新型有机高价碘试剂的设计与合成,并将其主要应用于含氟有机化合物的合成、杂环化合物的合成、C-H键官能团化,以及研发一系列新型高价碘肽偶联试剂用于寡肽和环肽的合成。

图1 张弛教授团队发展的代表性的有机高价碘新试剂

2020年,张弛课题组选取了的N-乙酰基环碘酰亚胺骨架成功合成了..例三氟甲硫基作为配体的有机三价碘试剂TFTI(trifluoromethylthio-iodinereagent)。TFTI,外观为白色粉末,对空气和水分不敏感,热稳定性好(分解温度为137℃),可以在-20℃下稳定保存至少6个月。TFTI是高活性、多用途的亲电型三氟甲硫基转移试剂,可以实现多种类型亲核物的亲电三氟甲硫基化反应。TFTI搭配有机碱可以在β-二羰基化合物例如β-酮酸酯和β-酮酰胺的α-位引入三氟甲硫基;TFTI在无需添加活化试剂的条件下,可以实现富电子芳烃、杂芳烃、萘酚和烯胺类底物的三氟甲硫基化反应,构筑C(sp²)-S键;TFTI还可以与苯硫酚、胺类和苯硒酚等亲核物反应,在S、N和Se等杂原子上..引入三氟甲硫基。使用乙酸作溶剂,TFTI可以实现对苯亚磺酸钠的氧化三氟甲硫基化反应。此外,TFTI可作为三氟甲硫基源,配合CuI催化剂,实现芳基硼酸和烯基硼酸类化合物的三氟甲硫基化反应。

在溶剂HFIP中,TFTI可以对生物相关分子包括半胱氨酸、葡萄糖衍生物以及降压药卡托普利(Captopril)中的巯基进行三氟甲硫基化。值得指出的是,TFTI还可以高化学选择性地对一系列天然氨基酸二肽中的半胱氨酸残基进行后期三氟甲硫基化修饰。

图2 TFTI对多种类型亲核物进行亲电三氟甲硫基化

2022年,张弛课题组设计并合成了基于N-乙酰基环碘酰亚胺骨架的新型有机单氟三价碘试剂AFBI(2-acetyl-1-fluoro-1,2-dihydro-3H-1λ³-benzo[d][1,2]iodazol-3-one),分子内I…O次级键的存在提高了试剂的稳定性,AFBI对空气、水分不敏感,可在环境温度下储存6个月而不会发生分解。AFBI不仅可以高区域选择性地活化环丙烷的碳-碳键,而且还可以实现环丙烷的扩环氟化反应,从而实现了一步从小环到氟化大环的扩环反应。此外,AFBI还可实现1,3-二羰基化合物、不饱和羧酸、芳香重氮盐、重氮化合物等的氟化反应。

图3 AFBI介导的扩环氟化反应制备4-氟哌啶

图4 AFBI促进的单氟化反应

IBX作为一种温和环保的氧化剂在有机合成中获得青睐,但是IBX在常用有机溶剂中溶解度低,特别是在水中溶解度差,在一定程度上限制了它的实际应用。2011年,张弛课题组成功设计并合成了水溶性五价碘试剂AIBX(5-trimethylammonio-1,3-dioxo-1,3-dihydro-1λ⁵-benzo[d][1,2]iodoxol-1-olanion),相比IBX,在中心碘原子的对位引入了三甲基氨基,显著增强了IBX的水溶性,而且三甲基氨基的强拉电子性,可增强碘中心的亲电性,利于提高试剂的反应活性。AIBX丰富新颖的反应性也相继被开发:(1)环状b-酮酸酯的脱氢芳构化反应;(2)C(sp²)-C(sp³)单键的环丙烷化反应;(3)C(sp²)-C(sp³)单键的环氧化反应;(4)环状b-酮酸酯的脱氢a,b¢-双官能团化反应;(5)醇的..氧化制备羰基化合物;(6)AIBX-H₂O₂体系..产生单线态氧,成功用于抗疟药物青蒿素的合成。

图5 AIBX介导的脱氢官能团化反应

图6 AIBX-H₂O₂体系制备单线态氧

2018年,张弛课题组..设计合成了..例含有I-N键的新型水溶性三价碘试剂氨基磺酸亚碘酰苯PhI⁺NHSO₃^-(PISA,(phenyliodonio)sulfamate),PISA在水中具有良好的溶解性,在室温条件下,其溶解度可达0.21M,PISA的水溶液具有较强的酸性,其饱和水溶液的pH为2.05,同时,PISA也是一个强的有机氧化剂,其氧化电势为1.67V。此外,PISA的稳定性好,在室温条件下至少可存放两个月。2-取代吲哚包含2,3-二取代吲哚是一类重要的杂环化合物,广泛存在于药物和生物活性分子中。张弛教授团队使用新发展的PISA在无金属条件下成功地实现了2-烯基苯胺的C-H键胺化,合成了一系列2-取代吲哚。该方法具有区域选择性好、底物范围广、条件温和、操作简单、可放大等优点。

图7 PISA介导的2-取代吲哚的合成

另外,五价碘AIBX可被还原为三价碘AIBA,这也是一个水溶性三价碘新试剂,该试剂可以实现α,β-不饱和羰基化合物C=C双键的环氧化反应。

图8 AIBA介导的烯烃环氧化反应

2015年,张弛课题组报道了一个新型三价碘肽偶联试剂FPID,在iodosodilactone结构的基础上,在碘原子的对位引入强吸电子的3,5-双三氟甲基苯基,一方面增强了I(III)中心的亲电性,提高试剂的反应活性,另一方面,3,5-双三氟甲基苯基的高脂溶性也使该偶联试剂易溶于有机溶剂。FPID配合(4-MeOC₆H₄)₃P可以..地促进液相肽合成,在标准氨基酸、大位阻氨基酸的成肽反应中有很好的应用。该体系可以成功应用于固相肽合成,其中4个具有生物活性的寡肽可以通过此方法合成,此外,利用该体系通过直接缩合法实现了环七肽分子PseudostellarinD的合成。

图9 FPID介导的天然氨基酸和大位阻氨基酸的成肽反应

2011年,张弛课题组基于周氏配体发展了一个新型手性有机碘试剂,以该试剂作为催化剂、m-CPBA作氧化剂成功实现了酮的对映选择性α-位对甲基苯磺酰氧基化反应。

图10 原位生成手性高价碘试剂实现羰基α-位对映选择性对甲基苯磺酰氧基化反应